Les diurétiques sont utilisés efficacement contre l'hypertension depuis 60 ans. Mais ils augmentent aussi le risque de développer un diabète. Des chercheurs de l'Université de Berne et de l'Hôpital de l'Île viennent de mettre en évidence la cause de cet effet secondaire et ont ainsi acquis de nouvelles connaissances sur l'apparition du diabète.
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L'hypertension artérielle est un problème de santé mondial. En Suisse, chez les plus de 65 ans, une personne sur deux a une tension artérielle trop élevée. Il est prouvé que celle-ci augmente le risque de maladies secondaires graves telles que la démence, l'attaque cérébrale, l'hémorragie cérébrale, l'infarctus du myocarde ou l'insuffisance rénale. Selon les estimations de l'Organisation mondiale de la santé, environ 54 pour cent des accidents vasculaires cérébraux sont par exemple une conséquence directe de l'hypertension artérielle. "Daniel Fuster du Department for BioMedical Research de l'Université de Berne (DBMR) et médecin-chef de la clinique universitaire de néphrologie et d'hypertension de l'Inselspital, hôpital universitaire de Berne.
Les antihypertenseurs éprouvés augmentent le risque de diabète
Les médicaments diurétiques, appartenant au groupe des thiazides, ont été les premiers médicaments efficaces contre l'hypertension. C'était il y a environ six décennies. Aujourd'hui encore, ils comptent parmi les médicaments les plus fréquemment prescrits et font partie intégrante du traitement médicamenteux de l'hypertension. En outre, ils sont souvent utilisés pour traiter la rétention d'eau dans le corps, appelée œdème.
Les thiazides sont disponibles dans le monde entier et sont extrêmement bon marché. Ils sont souvent utilisés en combinaison avec d'autres substances actives et réduisent efficacement la tension artérielle - et donc le risque de maladies secondaires dangereuses. Mais les thiazides ont un effet secondaire grave : "Les patientes et les patients qui prennent des thiazides ont, selon les études, un risque accru de 20 à 50 pour cent de développer un diabète. Cela est connu depuis longtemps. Mais la raison de ce phénomène n'était pas claire jusqu'à présent", explique Fuster. Une équipe de chercheurs de l'Université de Berne, de la clinique universitaire de néphrologie et d'hypertension de l'Hôpital de l'Île et du service d'endocrinologie pédiatrique de l'Hôpital pour enfants de Zurich a maintenant étudié, sous la direction de Fuster, la cause du risque de diabète lié aux thiazides. Dans des expériences sur des cultures cellulaires et des souris, ils ont pu montrer que les thiazides inhibent la sécrétion d'insuline dans des cellules spécifiques du pancréas. Il s'agit des cellules du corps qui produisent l'insuline. L'insuline est une hormone très importante pour le métabolisme : elle veille à ce que le sucre soit transféré du sang vers les cellules du corps en tant que "carburant". C'est également la seule hormone qui maintient le taux de glucose dans le sang à un niveau constant, de sorte qu'il ne devienne pas trop élevé. Or, en inhibant les cellules productrices d'insuline dans le pancréas, les thiazides perturbent la sécrétion d'insuline, ce qui entraîne une augmentation de la glycémie et peut donc déclencher un diabète.
Mécanisme décrit pour la première fois
Les chercheurs ont tout d'abord démontré que les thiazides augmentent aussi nettement la glycémie chez les souris. Dans les expériences qui ont suivi, ils ont pu montrer pourquoi : les thiazides inhibent l'anhydrase carbonique 5b - une enzyme spéciale qui joue un rôle central dans la sécrétion d'insuline. Les enzymes sont des protéines complexes qui accélèrent les réactions biochimiques dans les cellules du corps. L'inhibition de cette enzyme perturbe le métabolisme dans les cellules du pancréas qui produisent l'insuline. Il en résulte une diminution de l'insuline dans le sang et donc une augmentation de la glycémie.
Les chercheurs ont pu confirmer chez la souris ce lien découvert dans des cultures cellulaires : Les animaux génétiquement modifiés de manière à ce que l'anhydrase carbonique 5b soit absente chez eux présentaient également une sécrétion d'insuline nettement réduite. De plus, les thiazides n'ont pas eu d'effets secondaires chez eux. Il est donc clair que ces effets secondaires n'apparaissent que lorsque les thiazides inhibent l'enzyme anhydrase carbonique 5b.
Nouvelle découverte sur l'origine du diabète
Normalement, chaque cellule du corps possède différentes carboanhydrases qui soutiennent différents processus métaboliques. L'étude de Fuster et de ses collègues, publiée dans le Journal of the American Society of Nephrology, a montré pour la première fois que les cellules pancréatiques productrices d'insuline sont une grande exception à cet égard. Elles ne possèdent qu'une seule anhydrase carbonique, celle de type 5b. Cette enzyme semble être déterminante pour la sécrétion normale d'insuline.
L'équipe de recherche a ainsi non seulement levé le voile sur l'énigme, connue depuis longtemps mais non résolue, de l'effet des thiazides sur le diabète, mais elle a également fourni de nouvelles connaissances sur la sécrétion d'insuline. Le responsable de l'étude, M. Fuster, voit déjà plus loin : "Il s'agit maintenant d'étudier encore mieux la fonction et la régulation de l'anhydrase carbonique 5b dans les cellules du pancréas qui produisent l'insuline, afin de mieux comprendre le développement du diabète chez l'homme et de poser les bases de nouvelles approches thérapeutiques. Car tout comme l'hypertension artérielle, le diabète est un grave problème de santé publique à l'échelle mondiale".
Cette étude a été financée par le Fonds national suisse de la recherche scientifique (FNS), les Swiss National Centres of Competence in Research (NCCR TransCure et NCCR Kidney.CH), la Novartis Research Foundation et la Fondation du professeur Max Cloëtta.
Publication:
Kucharczyk P, Albano G, Deisl C, Ho TM, Bargagli M, Anderegg M, Wueest S, Konrad D, Fuster DG. Les thiazides atténuent la sécrétion d'insuline par l'inhibition de l'anhydrase carbonique mitochondriale 5b dans les cellules β-islet chez la souris. Journal of the Amercian Society of Nephroogy. 2023 Mar 1, publication ahead of print. https://doi.org/10.1681/ASN.0000000000000122
Département de recherche biomédicale (DBMR)
Le Departement for BioMedical Research (DBMR) de la faculté de médecine de l'université de Berne, dirigé par le professeur Mark A. Rubin, a été fondé en 1994 par l'université de Berne et l'Inselspital, hôpital universitaire de Berne. Le DBMR est divisé en 13 programmes de recherche avec une centaine de laboratoires individuels participants et plusieurs laboratoires de recherche indépendants, dont la recherche s'étend à tous les domaines biomédicaux. Afin de combler le fossé entre le laboratoire et le lit du patient, le DBMR encourage la recherche clinique en mettant fortement l'accent sur le développement d'approches translationnelles, l'utilisation d'"omics" et d'autres technologies de pointe, ainsi que sur une collaboration étendue entre la recherche clinique basée sur le laboratoire et celle basée sur le patient. Le DBMR s'engage également à promouvoir les jeunes chercheurs.
Pour de plus amples informations, rendez-vous ici: https://www.dbmr.unibe.ch/index_eng.html
